脱氧核糖核酸研究到3D时代 - 新闻 - 科学网络

　　DNA的比喻不断增加。这是一串代码，一个螺旋梯，现在它变成了类似于折纸的东西。就像一张平面的纸张被折迭成一个起重机或莲花一样，研究人员开始意识到，由环和褶皱造成的复杂图案有助于将身体的基因组转换成有意义的东西，这种弯曲和旋转允许特定的基因与远处但调节这些基因的活性的DNA片段保持紧密接触，激活产生骨，肌肉或脑细胞的基因表达，或刺激癌症。

　　这个想法的复杂性和潜力使许多生物学家颠倒过来，但是他们仍然在努力获得足够好的数据来准确地理解那些复杂的模式。去年12月，在“细胞”杂志的在线版发表的一篇报道揭示了迄今为止关于如何将两米长的DNA插入细胞核（即所谓的核小体）的最佳地图。一个里程碑式的研在这方面，国立卫生研究院院长弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）在一篇博客文章中评论道。

　　然而，四天之后，“基因组学与发展”杂志上发表的一篇文章报道说，不同的DNA分析技术有时会产生完全不同的模式，引起对这些地图显示的问题的质疑。现在，美国国立卫生研究院资助的一个名为4D核小体的项目，研究人员将开发更详细，可靠，准确和成本效益的方法来绘制和解释精细折迭的基因组。麻省大学医学院的生物学家Job Dekker说，该项目正在邀请人们提出不同的，更好的想法。

　　在过去的二十年里，来自得克萨斯州贝勒医学院的Dekker，Erez Lieberman Aiden和其他人利用诸如染色体构象捕获等技术在三维方面研究了基因组。研究人员能够化学冻结连接DNA不同部分的DNA链中的任何位置。后来，他们切断了所有的DNA，将相互关联的DNA粘在一起。根据这两个地区之间的联系数量，研究人员可以估计这两个地区处于三维状态的距离。

　　最初，研究人员能够一次查看一个基因及其合作伙伴，但是很快就出现了一种更复杂的方法。 2009年，一种名为Hi-C的测序技术揭示了基因组中的每个DNA片段如何与所有其他片段相互作用。当时，贝勒医学院的Suhas Rao和哈佛大学研究生亨特利（Miriam Huntley）都在艾登实验室学习，他们和同事们把这个决议从一个基因上百万个碱基缩小到了不到一个基因1000个碱基，如何处理仍在细胞核中的DNA，然后细化分析技术。

　　在“细胞”杂志上发表的这个价值300万美元的实验产生了超过5万亿个碱基序列，并分析了来自八个细胞系和一个老鼠细胞系细胞的数百万个人类细胞。数据显示有6个区域，其中10，000个环与具有相似水平的化学修饰和基因活性的DNA聚集在一起。一些结构对于所有测试的细胞类型是通用的，但是一些对于每种细胞类型是独特的。这为开拓生物学研究提供了新的途径。德克萨斯大学的分子生物学家Vishy Iyer说。

　　然而，正如“基因与发展”杂志的文章所显示的那样，也存在一个困境：基于直接DNA观察而不是计算机建模的不同核小体作图技术可能产生相互矛盾的结果。来自英国爱丁堡大学的Iain Williamson，Wendy Bickmore及其同事在各种DNA片段中使用了荧光标记，每种荧光标记都有一个不同的荧光探针，可以很容易区分相邻的片段。研究人员在小鼠染色体2上观察到一个长度为100万个碱基的区域，其中包含一组在发育中起关键作用的Hox box基因。为了比较，他们使用与Hi-C相似的计算技术分析相同的DNA区域。对于Hox基因簇的一些部分，两种技术有时都会产生相同的结果。然而，在某些情况下，一个显示DNA被拉直，而另一个显示DNA彼此缠绕形成致密球体。我们不知道为什么，也不知道哪种方法是正确的。德国柏林德国医学系统生物学研究所细胞生物学家Ana Pombo说，我们需要仔细研究这些方法告诉我们的是什么。

　　艾登说，他的实验室使用Hi-C技术的最新结果与在显微镜下发现的结果是一致的。但是，我们不会自欺欺人地认为Hi-C数据是最终目标。你会想要尝试多种类型的测试，不管是互相证明还是相互矛盾。艾登说。

　　这就是NIH将要启动4D核小体计划的地方。 2014年，美国国立卫生研究院宣布了为期五年的2400万美元的年度项目。它将改善现有的技术，并有望提出一些新的技术。它被称为4D，因为核小体的结构随着细胞的老化，分裂和分裂而变化。研究人员希望找出方法和原因。目标是使这些技术广泛可用。马里兰国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所的分子生物学家拉斐尔·卡塞拉斯（Rafael Casellas）说。德克还认为，研究人员强烈需要这些技术。就像折纸只能被折迭一样，除了三维状态之外，我们基因组中没有任何东西是有意义的。德克说。 （宗华）

　　中国科学通报（2015-01-12第3版国际）

　　阅读更多信息

　　科学报告（英文）