癌症细胞补给线或为药物研发提供新靶标
时间:2017-12-07

  癌细胞补给线或药物开发的新目标 - News - Science Net

  在2000年3月的一个恐怖的日子里,数百名研究人员涌入了美国盐湖城的一个酒店大堂,渴望观看最有争议的癌症研究观点的最终摊牌。爱荷华大学癌症中心的癌症生物学家玛丽·亨德里克斯(Mary Hendrix)就是一方。一年前,她的研究小组报道肿瘤细胞可以利用血液供应来获得营养。这是一个不寻常的,看似新颖的方式。站在对面的是加州大学旧金山分校的肿瘤血管生物学家Donald McDonald。他确信Hendrix和他的同事们误解了他们的数据。在这场辩论中有一种拳击的感觉,标题带的所有权正在等待。亨德里克斯回忆说。

  此时,研究人员已经了解到,肿瘤会诱导正常血管内皮细胞形成新的肿瘤供血线。这个过程被称为血管生成。然而,Hendrix及其同事认为,有时肿瘤细胞本身会自行制造携带血液的导管。他们称这种机制为血管生成模仿。英国牛津大学的组织病理学家弗朗切斯科·佩泽拉(Francesco Pezzella)表示,亨德里克斯等人在1999年发表的论文引起了不小的轰动。犹他州的这场辩论是关于这个概念的第一次公开讨论。

  最终,双方都没有取得决定性的胜利。亨德里克斯坚持认为,他的团队观察到的血液循环和网络代表了肿瘤本身产生的微循环系统。然而,麦当劳反驳说,这些模式是结缔组织褶皱,而不是管道血液。从那时起,争议已经平息。 Hendrix和其他研究人员将肿瘤如何建立自己的血管以及它们如何影响预后和治疗的图像拼合在一起。但是,一些科学家继续发现这个观点令人深感不安。

  如今,血管生成模仿面临另一个重大考验。美国和台湾已经进行了一种药物的临床试验,这种药物针对的是停止这一过程,从而可能会限制肿瘤生长的过程。如果药物成功,它将支持Hendrix和其他研究人员已经坚持了近17年的观点。这也可以解释为什么癌症药物中一些最受欢迎的药物血管生成抑制剂表现不佳。

  搅动癌症区域

  血管生成模拟肿瘤的原因是它破坏了肿瘤如何获得血液供应的主流观点。哈佛大学医学院的Judah Folkman在20世纪70年代提出,由于肿瘤会引发血管生成,从而诱导肿瘤生长,从而诱导产生营养和氧气的新血管,从而快速分裂癌细胞。他认为停止这些血管的生长会使肿瘤细胞挨饿。 Folkman也一直试图说服癌症研究者的血管生成怀疑论者。然而,到了20世纪90年代,制药公司正在忙于开发抑制血管生成的化合物,而DNA先驱James Watson宣布Folkman的方法将在两年内治愈癌症。

  然而,Hendrix及其同事提出,如果肿瘤有另一种获得所需血液的方法,则抗血管生成化合物可能会失败。随后的血管生成抑制剂临床试验证实了他们的疑虑。尽管包括阿瓦斯汀(Avastin)和诺盖特(Nogget)在内的一些药物已经在美国被批准用于治疗癌症患者,但它们只是暂时减缓肿瘤生长。肿瘤通常变得抵抗。根据Pezzella,现在有证据表明Hendrix是正确的。血管生成模拟是肿瘤进化独立于传统血管生成的方式之一。

  Hendrix及其同事,包括爱荷华大学病理学家罗伯特·福伯格(Robert Folberg),并没有计划将自己置于血管生成的激动之中。他们研究了为什么一些黑色素瘤是致命的,迅速传播并常常导致死亡,而另一些则不那么危险。在一个实验中,他们将人黑素瘤细胞移植到模拟细胞外基质的胶体中。亨德里克斯说,侵袭性的肿瘤细胞在基质中迁移并将它们粘合在一起,引发了管道网络的形成。

  福伯格在患者眼中生长的黑素瘤中发现了类似的模式。我们只是假设他们是血管。福伯格说,现任奥克兰大学威廉·博蒙特医学院院长。

  研究人员对眼部黑素瘤进行了更仔细的观察,并发现与血管有相似之处:一些管中含有红细胞。然而,科学家们惊讶地发现,这些网络缺乏排列在正常血管上的内皮细胞。这表明癌症本身将形成一条管道。 1999年在“美国病理学杂志”上发表的一篇综述文章发现,这些发现具有深远的临床意义。

  然而,在几个月后的同一本杂志上发表的一篇反驳文章中,麦当劳和其他两位研究人员对这篇文章进行了批评,原因有很多,例如,这并不表示血液流经这些渠道。 McDonald等人建议管道中的血细胞可能从传统的肿瘤血管泄漏。他们认为,血管生成模仿的证据既不令人信服,也不新颖。

  或促进癌症转移

  目前,Hendrix和其他科学家正在研究血管生成拟态的可能作用机制。他们仍然不确定这些肿瘤配对的网络如何连接到正常的循环系统。然而,他们相信,随着肿瘤与细胞建立血管,这些细胞开启许多通常定义内皮细胞的相同基因。例如,在正常血管中,如果内皮细胞不释放抗凝血化合物,则会形成血块并导致堵塞。这是一个现实的问题,形成自己的血管癌细胞必须处理。北卡罗来纳大学教堂山分校的血管生物学家Drew Dudley说。显然,癌细胞有自己的解决方案。 Hendrix及其同事发现,参与血管生成模拟物的癌细胞释放一些相同的抗凝血分子。

  只有肿瘤中的特定细胞似乎具有产生携带血管的能力,并且它们可以与所谓的癌症干细胞重迭。肿瘤干细胞是肿瘤中罕见的细胞,许多研究者认为可以促进癌肿总体生长。例如,波士顿布里格妇女医院的皮肤科医生乔治·墨菲(George Murphy)及其同事报告说,具有血管生成拟态的黑素瘤细胞具有诸如对化疗药物有抗性的癌症干细胞的特征,并且可以分化成不同的细胞类型。

  这些聪明的细胞建造的管是危险的,不仅因为他们给肿瘤所需的血液。血管生成拟态也可能促进癌症转移,这是大多数癌症患者死亡的原因。剑桥大学的分子生物学家Greg Hannon在去年发表在Nature上的一项研究中,用DNA条形码或核苷酸特异性序列标记了个体乳腺癌细胞,并将它们注射到小鼠体内。有些细胞形成肿瘤,其中一些导致转移。

  开始试用

  如果血管生成的模仿确实为转移铺平了道路,那么阻止它将拯救生命。研究人员测试了几种标准的血管生成抑制剂是否可以抑制血管生成拟态,但他们似乎正在做相反的事情。这些药物通过阻止正常血管的形成和输氧给肿瘤,似乎引发癌细胞建立自己的血液高速公路。

  位于中国台北的生物技术公司TaiRx正在开发另一种方法。该公司最初开发了一种植物化合物衍生物CVM-1118来阻止癌细胞生长。 TaiRx高级副总裁Yi-Wen Chu把药物送给他的博士生导师Hendrix,看能不能预防血管生成模仿。

  该药完成后,成功地抑制了Nodal的活性。交点是使癌细胞更像干细胞来驱动血管生成模仿的基因。

  今年,该公司启动了一项试验来评估CVM-1118在各种不可治愈癌症患者中的安全性和有效性。

  亨德里克斯说,虽然CVM-1118是第一个靶向血管生成拟态并进入临床试验的药物,但制药公司仍在试图开发其他药物。有些公司已经把药物候选人送到Hendrix,尽管她没有透露这些公司的名字。

  亨德里克斯最近成为西弗吉尼亚州谢菲尔德大学校长,并安排他的实验室搬迁到西弗吉尼亚大学。谢菲尔德大学是文科学院和Hendrix的母校。

  在西弗吉尼亚大学,亨德里克斯计划继续寻找能够防止肿瘤产生自身血管的药物。回头看她和她的同事们引起的争议,亨德里克斯说这是不愉快的,但是如果我们在这方面引起的震动足以让人们思考新的方式,我会很高兴(宗华)

  “中国科学”(2016-06-30第3版国际)