《自然》发文纪念B淋巴细胞50年
时间:2017-12-07

  “自然”发表纪念五十年的B淋巴细胞文件 - 新闻 - 科学网

  “自然”发表了纪念现代免疫学发现的文件

  无论多么高估结果的影响。在接下来的几年中,单克隆抗体被发现在实验生物学的各个角落。

  B淋巴细胞扫描电子显微照片

  来源:科学之眼/ SPL

  当Max Dale Cooper于1963年加入明尼苏达大学实验室的Robert Good时,两个阵营出现了免疫学,他们彼此不太喜欢。

  当时免疫学研究的核心问题是脊椎动物如何调整对细菌和病毒的防御能力,而后两者的化学物质几乎是无限的多样性。在加入Good Lab两年后,Cooper发现了淋巴细胞,这被证明对打破上面的奥秘并最终统一这两个阵营至关重要。

  五十年前,库珀和他的同事雷蒙德·彼得森(Raymond Peterson)在“自然”杂志上发表了一篇论文,提出淋巴细胞有两种观点。这影响了现代免疫学的进展,影响了免疫缺陷病和免疫系统肿瘤研究和治疗的单克隆抗体的开发和研究,以及强大的研究工具和治疗方法。

  克隆战争

  在20世纪60年代,营地的免疫学家之一主要侧重于化学术语,并在当时取得了长足的进步,科学家发现抗体分子是具有两个识别大量外来分子(抗原)的结合位点的蛋白质,甚至是合成抗原,同时该抗体由两条重链和两条轻链组成,其中重链和轻链N端的氨基酸是可变的,而C端是相对的稳定。

  第二阵营的重点是细胞和整个机体的免疫学。在这个阵营中,克隆选择的理论越来越被接受。该理论认为,淋巴细胞是多样的,每个细胞是独特的或可以产生克隆。每个细胞都有独特的表面受体,当与抗原结合时,触发细胞克隆和扩散。该理论由澳大利亚墨尔本的弗兰克·沃尔特(Frank Walter),以及伊利萨尔研究所(WEHI)的医学研究学院的弗兰克·麦克法兰(Frank Macfarlane)和芝加哥大学的戴维·塔马克(David Talmage)在20世纪50年代提出。克隆选择原则为免疫学提供了一个概念框架,但是还没有关于其存在和作用机制的证据。

  1961年,与WEHI合作的雅克·米勒(Jacques Miller)发现,去除胸腺的小鼠并不排斥其他种群小鼠的皮肤移植排斥反应,正如动物通常所做的那样。这表明胸腺是调节排斥等现象的关键细胞来源,但实验尚未被广泛接受。当时研究人员认为淋巴细胞是唯一的抗体来源。然而,免疫学家不知道抗体产生的淋巴细胞和淋巴细胞是否和如何参与移植排斥反应。

  以此为背景,儿科医生和临床免疫学家Cooper进行了一系列临床观察,为发现存在两种类型的淋巴细胞提供了早期线索。与X染色体相关的Wiekord Aldrich综合征患者可以发展为严重的,免疫缺陷相关的疱疹病毒病变。但是,这些人的抗体水平非常高。相反,与X染色体相关的遗传性免疫缺陷性丙种球蛋白缺乏的男孩尽管缺乏抗体应答,仍控制了这种病毒感染。这表明产生抗体的淋巴细胞和来自胸腺的产生移植排斥的淋巴细胞可能是两种不同的类型。

  关键的实验

  库珀是为数不多的免疫学家发现这一矛盾结论的线索之一。他和好决定重新审查肩胛上和胸腺鸡的作用。在此之前,对鸡器官移除的研究有相互矛盾的结果。 Cooper总结说,这些差异是因为一些鸡在移除器官之前可能有免疫细胞。他的解决办法是在去除器官后一天用放射线照射孵出的小鸡,这样可以消除孵化前由上睑或胸腺产生的任何细胞。因此,这些鸡揭示了这两个器官在免疫系统的发展中所起的作用。

  1965年1月9日,结果发表在“自然”杂志上,引起广泛关注。没有超螺旋和辐射照射的鸟类都没有产生抗牛血清白蛋白或布鲁氏菌的抗体。来自这些鸡的血清在主要抗体类型中是完全缺陷的。但胸腺 - 脾白髓面积完全正常。这种极大的表型让人想起与X染色体相关的丙种球蛋白缺乏的患者。

  次年,Cooper及其同事在“实验医学”期刊上发表的一篇重要论文中展开了他们的开创性研究。使用缺乏上胸腺和胸腺的照射小鸡,阐明了这两个器官产生的免疫细胞的不同功能。同时,他们发现抗体反应需要来自囊上空间的B细胞,而来自胸腺的T细胞调节迟发型超敏反应,移植物抗宿主排斥和移植物排斥。

  两种淋巴细胞模型对于免疫缺陷病的解释能力是巨大的。因为与X染色体有关的丙种球蛋白缺陷在抗体产生上是有缺陷的,但在细胞免疫中是正常的,所以它们的疾病可能仅仅归因于B细胞发育中的缺陷。相反,瑞士和人类生长素释放肽(一种严重缺乏细胞和基于抗体的免疫)都可能由影响T细胞和B细胞的前体细胞缺陷引起。毫不奇怪,临床医生比免疫学家更可能接受库珀的发现。

  其次,Cooper面临的最重要的问题是发现与哺乳动物的囊上囊相同的器官。在接下来的十年中,研究的相关性和多样性一直存在争议。

  在哺乳动物中发现与上述容积相同的器官已经证明是非常困难的。最初,库珀和同事怀疑肠道组织是B细胞的来源。他们在这个死胡同里花了很多精力。

  1974年,答案终于浮出水面。那时,英国伦敦大学学院的Cooper和Martin Raff和John Owen从怀孕14天的小鼠中获得了胚胎肝细胞。培养4至7天后,产生B细胞。与此同时,来自WEHI的Gustav Nossal和瑞士日内瓦大学的Pierre Vassalli领导的小组也使用小鼠骨髓细胞进行了类似的发现。换句话说,造血或造血组织在哺乳动物中作为鸡的上腔静脉。

  到20世纪70年代后期,对不同淋巴细胞类型的这种理解开始改变白血病和淋巴瘤的治疗。今天,这些肿瘤的细胞起源可以用来分类癌症和开发不同的治疗。因此,急性淋巴细胞白血病可能来源于B细胞或T细胞,而非B细胞或Burkitt淋巴瘤来源于B细胞,针对这些肿瘤的不同疗法的有效性往往与其分类密切相关。

  药物和疫苗

  B细胞生物学的最大效应之一是杂交瘤的发明,该细胞系可以无限增殖以产生抗体。 1975年,英国剑桥MRC分子生物学实验室的GeorgesKöhler和Crist Milstein报告说,在他们的B细胞与一个骨髓瘤细胞融合后,得到的杂交细胞可以产生特定的抗体而不会中断。这就是单克隆抗体技术的起源,并带领科勒,米尔斯坦和尼尔斯·杰恩获得1984年诺贝尔生理学或医学奖。

  无论多么高估结果的影响。在接下来的几年中,单克隆抗体被发现在实验生物学的各个角落。这些分子是一类潜在的特异性试剂,可用于鉴定,分离几乎研究人员的任何分子或细胞,并对其感兴趣。临床上,单克隆抗体已成为最强大的诊断和治疗方式之一。

  库珀的发现也为克隆克隆选择理论的基本问题提供了基础,克隆多样性是如何发生的1976年,Susumu Tonegawa阐明了这个问题:B细胞通过结合三种基因段。

  最终,这些化学上详细的抗体现在在遗传,细胞和组织水平上被更好地理解。到了20世纪80年代中期,T细胞的克隆特性也得到了很好的解释。通过发现B细胞和T细胞,Cooper及其同事开创了一系列具有里程碑意义的发现,最终将化学和分子阵营联合起来。

  然而,B淋巴细胞生物学仍有一些关键问题。有许多未得到满足的需求,特别是在开发针对艾滋病毒,流感和许多其他致病因子的疫苗时。了解B细胞如何选择性地分化成长寿细胞,保护身体免受感染,将为经验研究失败的地区的人们提供指导。

  由于这些研究结果继续影响人类健康,记住它们源于50年前库珀用鸡的一个实验。 (严杰)

  “中国科学”(2015-01-14第3版国际)